Описание
Состав
В одной твердой желатиновой капсуле препарата Веторил® капсулы 10 мг содержится в качестве действующих веществ: трилостана – 10 мг, а в качестве вспомогательных веществ: диоксид титана (Е171) – 0,942 мг, оксид железа желтый (Е172) – 0,035 мг, оксид железа черный (Е172) – 0,532 мг, кукурузный крахмал, магния стеарат и лактозы моногидрат.
В одной твердой желатиновой капсуле препарата Веторил® капсулы 30 мг или Веторил® капсулы 60 мг содержится в качестве действующих веществ: трилостана – 30 или 60 мг соответственно, а в качестве вспомогательных веществ: диоксид титана (Е171) – 1,19 мг, оксид железа желтый (Е172) – 0,045 мг, оксид железа черный (Е172) – 0,672 мг, кукурузный крахмал, магния стеарат и лактозы моногидрат.
В одной твердой желатиновой капсуле препарата Веторил® капсулы 120 мг содержится в качестве действующих веществ: трилостана – 120 мг, а в качестве вспомогательных веществ: диоксид титана (Е171) – 1,885 мг, оксид железа желтый (Е172) – 0,071 мг, оксид железа черный (Е172) – 1,064мг, кукурузный крахмал, магния стеарат и лактозы моногидрат.
Состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана, оксид железа (желтый), оксид железа (черный).
Состав колпачка оболочки капсулы: диоксид титана, оксид железа (черный), шеллак.
Описание
Веторил® капсулы (трилостан) – препарат группы подавляющих функцию надпочечников.
Механизм действия:
Трилостан (4а, 5а-эпокси-17-гидрокси-3-оксоандростэн-2а-карбонитрил) – это аналог синтетического стероида, который активен при пероральном применении. Трилостан селективно ингибирует гидрогеназу 3В-гидроксистероида в коре надпочечника, таким образом подавляя преобразование прегненолона в прогестерон. Это подавление блокирует выработку глюкокортикоидов и в меньшей степени, минералокортикоидов и половых гормонов, в то время как уровень прекурсоров стероидов повышается. Трилостан также противодействует действию экзогенного адренокортикотропного гормона (АКТГ).
Это не имеет никакого прямого влияния на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
Эффективность:
В трёх полевых исследованиях приняло участие в сумме 113 собак с гиперадренокортицизмом. Результаты этих исследований показали, что применение препарата Веторил® капсулы привело к улучшению клинических проявлений (снижение жажды, снижение частоты мочеиспускания, снижение одышки, улучшение аппетита и активности). Снижение уровня пост-АКТГ кортизола в большинстве случаев проявилось в течение 14 дней после начала применения препарата Веторил® капсулы.
В этих трёх исследованиях участвовало 10 собак с гиперадренокортицизмом, вызванным опухолью надпочечника или сопутствующими опухолями гипофиза и надпочечников. Оценка этих случаев не смогла выявить разницу в клинической, эндокринной или биохимической реакции по сравнению со случаями гипофизарного гиперадренокортицизма.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические данные у собак показали большую вариабельность между различными особями. Фармакокинетические исследования на лабораторных собаках породы бигль установили AUC в диапазоне от 52 до 281 мкг / мл / мин при даче препарата с кормом, и от 16 до 175 мкг / мл / мин при приёме препарата на тощак. В целом трилостан быстро выводится из плазмы и при достижении максимальных концентраций к 1,5 часам в диапазоне от 0,5 до 2,5 часов возвращается почти до исходного уровня на шестой – двенадцатый час после введения. Основной активный метаболит трилостана, кетотрилостан имеет аналогичную фармакокинетику. Кроме того, нет никаких доказательств того, что трилостан или его метаболиты накапливаются с течением времени. Исследования биодоступности у собак при пероральном применении показали, что трилостан всасывается лучше при приеме с пищей.
Выведение трилостана из организма было продемонстрировано на крысах. Трилостан и его метаболиты были обнаружены преимущественно в фекалиях крыс, что указывает на выведение с желчью в качестве основного пути выведения. Исследования на обезьянах показали, что трилостан выводится из организма в равных количествах с калом и мочой. Кроме того, результаты исследований показали, что трилостан быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в как крыс так и обезьян и что он накапливается в надпочечниках крыс.
Токсикология
Доклинические исследования проводили на шестимесячных собаках породы Бигль разделенных на группы по 8 собак в каждой. Группы: 0X (плацебо), 1X, 3X, и 5X кратная максимальная начальная доза трилостана — 6.7 мг/кг дважды в день, в течение 90 дней. Три собаки в группе 3X (получавшие 20.1 мг/кг дважды в день) и пять собак в группе 5X (получавшие 33.5 мг/кг дважды в день) умерли между 23 и 46 днём лечения. У них проявлялись следующие симптомы: снижение аппетита, снижение активности, потеря веса, дегидрация, мягкий стул, существенный мышечный тремор, диарея, лежание на боку и шаткая походка. Исследование крови выявило гипонатриемию, гиперкалиемию и азотемию, соответствующие гипоадренокортикоидному кризису.
Применение препарата Веторил® капсулы понизило пост-АКТГ кортизол у всех собак. Собаки в группах 3X и 5X имели пониженную активность. Собаки из группы 5X хуже других групп набирали вес. У собак из групп 3X и 5X был пониженный натрий, альбумин и общий уровень протеина, по сравнению с контрольными группами. У собак группы 5X гематокрит был ниже, чем в контрольных группах. Был отмечен дозозависимый рост амилазы. Патологоанатомическое исследование помимо прочего выявило дозозависимую гипертрофию коры надпочечника.
Полевые исследования
В полевом исследовании, в котором принимало участие 107 собак – некроз/апоплексия надпочечников (две собаки) и гипоадренокортицизм (две собаки) были самыми тяжёлыми нежелательными реакциями в исследовании. Одна собака внезапно скончалась от некроза надпочечников примерно через одну неделю после начала лечения трилостаном. У одной собаки развилась апоплексия надпочечника, предположительно как следствие некроза надпочечника, примерно через шесть недель после начала лечения трилостаном. Этой собаке помог отказ от трилостана и поддерживающая терапия.
У двух собак в ходе лечения развился гипоадренокортицизм. У этих двух собак были симптомы, соответствующие гипоадренокортицизму (сонливость, анорексия, коллапс) и уровень пост-АКТГ кортизола — меньше 0.3 мкг/дЛ. Обеим собакам помог отказ от трилостана и поддерживающая терапия гипоадренокортицизма (глюкокортикоидыи минералокортикоиды) после острого проявления. Дополнительные нежелательные реакции наблюдались у 93 собак. Самыми распространёнными были: диарея (31 собака), сонливость (30 собак), отсутствие аппетита/анорексия (27 собак), рвота (28 собак), скелетно-мышечные симптомы (хромота, прогрессирование дегенеративных заболеваний суставов) (25 собак), инфекция мочевыводящих протоков/гематурия (17 собак), дрожь/тремор (10 собак), наружный отит (8 собак), респираторные симптомы (кашель, затруднённое дыхание) (7 собак), а также реакции на коже (себорея, зуд) (8 собак).
Пять собак умерло или было усыплено во время исследования (одна собака в связи с вышеописанным вторичным некрозом надпочечников, две собаки – из-за прогрессирующей сердечной недостаточности с застойными явлениями, одна собака – из-за прогрессирующих нарушений ЦНС и одна из-за снижения когнитивных способностей, которые привели к нарушениям выделения). В дополнение к двум собакам с некрозом надпочечников/апоплексией и ещё двум с гипоадренокортицизмом, ещё четыре собаки были выведены из исследований из-за возможных нежелательных реакций, включая коллапс, сонливость и дрожь.
Полный анализ крови, проведённый до и после лечения показали статистически значимое (p <0.005) снижение эритроцитарных показателей (гематокрита, гемаглобина, количества эритроцитов), однако значения оставались в пределах нормы. Кроме того, у примерно 10% собак были повышенные значения мочевины (BUN) (≥ 40 мг/дЛ) при отсутствии сопутствующего повышения креатина. В целом, состояние этих собак было в норме. Исследование эффективности при длительной диспансеризации собак в клинике выявило нежелательные реакции, схожие с нежелательными реакциями при краткосрочном исследовании. Чаще всего наблюдали рвоту, диарею и общие расстройства ЖКТ. Так же наблюдали: сонливость, утрату аппетита/анорексию, сердечные шумы или сердечно-лёгочные нарушения, проблемы с мочеиспусканием, недержание мочи, инфекции мочевыводящих протоков или заболевания мочеполовой системы и неврологические нарушения. При длительной диспансеризации выявили 14 смертельных случаев, три из которых вероятно связаны с трилостаном. 11 собак погибло или было усыплено во время исследования по различным причинам, которые были несвязанными либо связанны с применением трилостана неизвестным способом. В двух полевых исследованиях, проведённых на 75 собаках, самыми распространёнными из нежелательных реакций были: рвота, сонливость, диарея/мягкий стул и анорексия. Прочие нежелательные реакции включали в себя: ноктурию, язву роговицы, кашель, устойчивую течку, выделения из влагалища и набухание гениталий у стерилизованной самки, гипоадренокортицизм, нарушение баланса электролитов (повышенный калий при пониженном или нормальном натрии), обмороки и пароксизмы, дрожь, мышечный тремор, застой желудка, чесотку, набор веса и потерю веса. Одна собака погибла от сердечной недостаточности с застойными явлениями, другая – от лёгочной тромбоэмболии. Три собаки были усыплены во время исследований. У двух собак была обнаружена почечная недостаточность, у ещё одной – началось прогрессирование артрита и нарушение аппетита. В полевом исследовании при длительной диспансеризации собак были отмечены следующие нежелательные реакции: случай гипоадренокортицизма (включая коллапс, дрожь, слабость и рвоту), гипоадренокортикальный кризис или почечная недостаточность (включая азотемию, рвоту, дегидрацию и коллапс), хронические прерывистые выделения из влагалища, геморрагическая диарея, периодическая рвота и дистальный отёк конечностей. Симптомы гипоадренокортицизма обычно были обратимы после отказа от препарата, но могут стать постоянными. Одной собаке Веторил® капсулы был отменен, однако при осмотре годом позже, у неё всё ещё были симптомы гипоадренокортицизма. В отчёте об исследовании есть сообщения о смертельных случаях 5 из которых возможно связаны с приёмом препарата. Они включают в себя собак, которые умерли, или были усыплены из-за почечной недостаточности, гипоадренокортикального кризиса, геморрагической диареи и геморрагического гастроэнтерита. Добровольные сообщения во время послерегистрационного применения Веторил® капсулы а за рубежом. Самыми серьёзными нежелательными эффектами были: смерть, некроз надпочечников, гипоадренокортицизм (изменение электролитов, слабость, коллапс, анорексия, сонливость, рвота, диарея и азотемия), и синдром отмены кортикостероидов (слабость, сонливость, анорексия, потеря веса). Дополнительные нежелательные реакции включали в себя: отказ почек, сахарный диабет, панкреатит, аутоиммунную гемолитическую анемию, рвоту, диарею, анорексию, кожные реакции (раздражение, эритематозную кожную сыпь), парез задних конечностей, конвульсии, неврологические симптомы из-за роста макроаденом, язвы в ротовой полости и мышечный тремор. Ветеринарный врач должен знать, что собаки с гиперадренокортицизмом подвергаются повышенному риску панкреатита. Этот риск не снижается во время применения трилостана. Нет данных по воздействию препарата на кормящих сук и собак для воспроизводства. Показания к использованию Для лечения гипофизно и надпочечниковой гиперадренокортицизму (болезнь Кушинга и синдром) у собак. Противопоказания Противопоказанием для применения препарата является индивидуальная повышенная чувствительность животного к компонентам препарата. Запрещается давать собакам массой менее 3-х килограмм, а так-же при первичной печеночной и почечной недостаточности. Не применять во время беременности. Данные на лабораторных животных демонстрируют тератогенный эффект и гибель плода на ранних этапах беременности. Способ применения и дозы Веторил® капсулы применяют орально с кормом один раз в день. Клинические исследования показали эффективность средней дневной дозировки — 6 мг/кг массы тела животного. Доза должна быть подобрана относительно реакции на терапию путем соответствующего мониторинга (см. далее). Рекомендуются следующие начальные дозировки: Начальная суточная доза Масса тела (кг) Начальная доза (мг) ≥ 1.7 - < 4.5 10 ≥ 4.5 - < 10 30 ≥ 10 - < 20 60 ≥ 20 - < 40 120 ≥ 40 - < 60* 180 (1 x 120 мг и 1 x 60 мг) * Собакам, весом свыше 60 кг следует выдавать соответствующую комбинацию капсул. Доза должна быть подобрана относительно реакции на терапию путем соответствующего мониторинга (см. далее). Если требуется увеличение дозы, то постепенно повышайте дневную дозу, используя комбинации капсул разных размеров. Широкий диапазон размеров капсул обеспечивает оптимальное дозирование для любой собаки. Необходимо принимать наименьшую дозу, которой будет достаточно для контроля клинических признаков. В конечном счете, если симптомы не удается адекватно контролировать в течение 24-часового периода между приёмами, то следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы на 50% и/или делению её на равные утреннюю и вечернюю дозы. Но не делите и не вскрывайте капсулы. Некоторым животным могут потребоваться дозы, значительно превышающие 10 мг/кг массы в день. В таких случаях необходимо проводить дополнительный мониторинг. Когда требуются более низкие дозировки трилостана, как это может быть в отношении очень маленьких пород собак минимальная дозировка будет ограничена размером капсул, и она не может быть ниже 10 мг трилостана. Нельзя допускать прерывания курса применения. При пропуске одной или нескольких доз следует немедленно продолжить курс в установленной дозировке и с теми же интервалами применения. Взаимодействие с другими средствами и другие виды взаимодействия Осторожно применяйте Веторил® капсулы одновременно с ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин, так как оба лекарства снижают альдостерон и могут иметь аддитивное действие, затрудняя способность пациента сохранять нормальный баланс электролитов, объём крови и кровоснабжение почек. Не применять Веторил® капсулы одновременно с калийсберегающими мочегонными препаратами (напр. спиронолактон), так как оба ингибируют альдостерон, увеличивая вероятность гиперкалиемии. Применение Митотана (o,p’-DDD) снижает функцию надпочечников. Опыт применения Митотана в различных странах мира показывает, после прекращения применения Митотана должно пройти не менее месяца, прежде чем начинать применять препарат Веторил® капсулы. При этом очень важно дождаться повторного проявления симптомов гиперадренокортицизма, и уровня пост-АКТГ кортизола > 9.1 мкг/дЛ (> 250 нмоль/Л). Рекомендуется пристальное наблюдение за функцией надпочечников, так как собаки, ранее проходившие лечение митотаном, могут быть более чувствительными к препарату Веторил® капсулы.
После подбора оптимальной дозы препарата Веторил® капсулы, проводите повторные осмотры через 30 дней, потом через 90 и далее каждые 3 месяца. Стимулирующая проба с пост-АКТГ кортизолом < 1.45 мкг/дЛ (< 40 нмоль/Л), абнормальными электролитами или без них – может предшествовать развитию симптомов гипоадренокортицизма. Улучшение общего состояния и концентрация пост-АКТГ кортизола в сыворотке — 1.45-9.1 мкг/дЛ (40-250 нмоль/Л) будут свидетельствовать о положительном действии выбранной дозы. Если стимулирующая проба с АКТГ < 1.45 мкг/дЛ (< 40 нмоль/л) и/или обнаружен дисбаланс электролитов, характерный для гипорадренокортицизма (гиперкалемия и гипонатриемия), то следует временно прервать применение препарата до восстановления симптомов гиперадренокортицизма и пока результаты проб – не вернутся к норме (1.45-9.1 мкг/дЛ или 40-250 нмоль/Л). Тогда лечение препаратом Веторил® капсулы можно возобновить, но в более низкой дозе. Владельцам необходимо сообщить, чтобы они прекращали применение препарата и немедленно обращались к своему ветеринарному врачу в случае появления нежелательных реакций или нехарактерного развития клинической картины. Лечение можно начинать только в случае подтверждения диагноза гиперадренокортицизм. Если не наблюдается очевидного ответа на препарат, то диагноз необходимо пересмотреть. Веторил® капсулы не действует на опухоль надпочечников. В разумных случаях, возможным вариантом лечения следует рассматривать адреналэктомию. Передозировка В случае передозировки может потребоваться симптоматическое лечение гипоадренокортицизма с помощью кортикостероидов, минералокортикоидов и внутривенных инъекций. Побочное действие Самые распространённые нежелательные реакции включают в себя: плохой аппетит, рвоту, сонливость/вялость, диарею и слабость. Иногда возникают более серьёзные реакции: включая глубокую депрессию, геморрагическую диарею, коллапс, гипоадренокортикальный кризис. Может так же возникнуть некроз или апоплексия надпочечников, которые могут привести к смерти. Условия хранения Веторил® капсулы хранят при температуре от 15°С до 30°С. Срок годности 3 года. Форма выпуска Капсулы. 30, 60 и 120 мг по 10 капсул в блистерах, в коробках по 3 блистера. Производитель Dechra Limited, Dechra Pharmaceuticals PLC, Великобритания
